/사진 제공=한미약품
한미약품이 제스트동족체1(EZH1)과 제스트동족체2(EZH2)를 동시에 억제하는 차세대 항암 신약 후보물질로 기존 EZH2 선택적 저해제의 내성 문제를 극복할 가능성을 확인, 내성 극복을 목표로 한 연구개발(R&D) 전략에 속도를 내고 있다.
 다만 업계에서는 비임상 결과가 실제 환자에서도 재현될지가 관건으로 지목된다.
 동시에 향후 임상에서의 안전성·유효성 확보 여부가 적응증 확장과 상용화를 가를 핵심 변수로 떠오른다.

 
기존 EZH2 선택적 저해제 대안 제시
한미약품은 6월 17일부터 21일까지 스위스 루가노에서 열린 제18회 국제림프종학회(ICML2025)에 참가해 'HM97662'에 관한 비임상 혈액암 연구 결과를 포스터에 담아 발표했다고 5일 밝혔다.
 현지에서는 세계적 종양학자이자 ICML 학회장인 프랑코 카발리 박사 등 글로벌 림프종 전문가들이 참석해 HM97662의 기전에 주목했다.

이번 발표가 주목받았던 것은 내성 문제로 한계가 드러난 기존 EZH2 선택적 저해제의 대안을 제시할 가능성이 부각됐기 때문이다.
 기존 EZH2 선택적 저해제의 내성으로 환자 상태가 악화되는 사례가 잇달아 보고되면서 내성 극복이 항암 치료의 핵심 과제로 떠올랐다.
 실제로 한미약품 연구진이 EZH2 선택적 저해제인 '타제메토스타트'에 장기간 노출시켜 구축한 내성 세포주에서는 EZH1 단백질의 상보적 발현 증가 현상이 관찰됐다.

반면 HM97662는 해당 내성 세포주를 이종이식한 타제메토스타트 내성 동물모델에서도 항종양 활성을 유지하는 효과를 보였다.
 EZH1과 EZH2를 동시에 억제하는 HM97662의 기전이 기존 EZH2 선택적 저해제의 내성 매커니즘을 극복할 가능성을 뒷받침하는 중요한 결과로 평가된다.
 연구진은 이번 결과가 새로운 항암 치료 기전을 임상 단계로 발전시킬 근거가 될 수 있다고 설명했다.

HM97662는 림프종과 다발성 골수종 모델 모두에서 히스톤 단백질 'H3K27me3'의 삼중메틸화를 기존 약물보다 더 강력하고 용량의존적으로 억제하는 결과를 보였다.
 H3K27me3는 EZH1과 EZH2의 활성을 반영하는 대표적인 바이오마커로, 메틸화 수준 억제는 폴리콤 억제 복합체2(PRC2 복합체) 기능 차단의 지표로 사용된다.
 HM97662는 이를 통해 기존 치료제보다 차별화된 내성 극복 효과를 입증했다.

한미약품은 비임상 성과를 바탕으로 HM97662의 적응증을 다양한 암종으로 확대하는 방안을 모색 중이다.
 업계에서도 이번 연구가 EZH2 선택적 저해제의 내성으로 치료 옵션이 제한된 환자들에게 새로운 치료 가능성을 제시할 수 있을 것으로 보고 있다.
 향후 임상 결과에 따라 이 같은 적응증 확대를 본격화하고 글로벌 시장 진출도 모색할 수 있을 것으로 기대를 모은다.

 
관건은 실제 임상서 내성 매커니즘 재현
업계에서는 비임상 단계에서 관찰된 EZH1 보상발현 기반 내성 매커니즘이 실제 환자에서도 동일하게 재현될지가 관건으로 지목된다.
 내성 극복 효과가 환자 치료에서 입증돼야만 HM97662의 전략적 가치가 확인될 수 있다는 평가다.
 실제 환자군에서 EZH1 발현 증가와 이중저해 효과의 상관관계를 검증하는 연구가 향후 과제로 떠오르고 있다.

특히 임상에서 독성과 안전성 프로파일의 명확화가 상업화 가능성을 결정지을 핵심 과제로 꼽힌다.
 EZH1과 EZH2의 동시 억제는 기존 치료제의 내성을 근본적으로 해결할 가능성이 있는 만큼 예상치 못한 독성이나 부작용 위험도 내포한다는 우려가 제기된다.
 PRC2 복합체는 정상 세포의 발달과 분화에도 관여하기 때문에 과도한 억제가 비정상적 세포 분화를 유발할 수 있다는 관점이다.

한미약품은 비임상에서 확보한 성과를 기반으로 HM97662의 적응증을 림프종 외 다양한 혈액암 및 고형암으로 확대하고, 국가지원 신약개발사업과 연계해 글로벌 항암신약으로 발전시키겠다는 전략이다.
 연구진은 내성 극복뿐 아니라 치료 지속성과 완전관해 달성까지 목표로 하고 있다.
 이를 통해 EZH1·EZH2 이중저해 전략의 차별성을 지속적으로 입증한다는 방침이다.

HM97662는 현재 한국과 호주에서 진행성 또는 전이성 고형암 환자를 대상으로 글로벌 임상 1상이 진행 중이다.
 이번 임상은 HM97662의 안전성과 내약성을 평가하는 초기 단계로, 향후 적응증 확장과 상용화 가능성을 가늠하는 중요한 과정으로 여겨진다.
 한미약품은 올해 10월 열리는 유럽종양학회(ESMO2025)에서 임상 1상 중간 결과를 발표한다는 계획이다.

노영수 한미약품 ONCO임상팀 이사는 "이번 국제림프종학회에서는 HM97662가 비임상 혈액암 모델에서 EZH2 선택적 저해제 대비 차별화된 효능과 내성 극복 가능성을 입증했다는 점에서 큰 의미가 있다"면서 "향후 다양한 암종으로 적응증 확장을 통해 새로운 항암 치료 패러다임을 제시할 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다.